Mitsunobu 反应

重要程度: ⭐⭐

简介

利用偶氮二羧酸酯（通常为偶氮二羧酸二乙酯，DEAD）和三取代膦化物（通常为三苯基膦），亲核试剂和醇进行SN2反应构型翻转得到构型相反的取代产物的反应。

三苯基膦和偶氮二羧酸酯形成加合物，脱掉亲核试剂的质子，醇和三苯基膦结合活化。亲核试剂进行SN2反应得到产物。

特点

一、伯醇和仲醇可以进行Mitsunobu反应，仲醇手性翻转，叔醇不反应；

二、亲核试剂质子的pKa值必须小于甜菜碱式中间体（betaineintermediate）的pKa 值（～13），否则亲核试剂的质子不能被中间体夺取；

三、氧亲核试剂主要产物为酯和醚，硫亲核试剂主要得到硫醚，氮亲核试剂常见的有酰亚胺，羟胺，杂环氮和叠氮酸；

四、也可以生成碳碳键，亲核试剂主要是活性亚甲基化合物，如β-二酮，β-酮酸酯等等，但β-二酯活性达不到；

五、可以进行分子内反应，三元、四元、五元、六元和七元环醚和环胺可以用此反应制备；

六、用酰卤，卤化锌或卤化锂作为卤离子源，可以把醇转化为相应的卤化物；

七、低极性的溶剂有利于反应，通常用四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷和甲苯作为溶剂，有时候乙酸乙酯，乙腈和DMF也用作溶剂；

八、PPh3和 P(n-Bu)3是最常用的膦配体，常用的偶氮二羧酸酯是DEAD 和 DIAD，反应中此两种试剂可以互换；

九、反应温度通常在0℃到25℃之间，底物的位阻较大的反应温度也要提高；

十、投料顺序至关重要，首先应当将亲核试剂，底物，三苯基膦溶解于适当的溶剂当中，比如四氢呋喃（或者乙醚等），冷至零度，然后将DEAD缓慢滴加，最后在室温下搅拌。若反应不完可以升温到室温或者继续加热进行。另外一种投料方式，是将三苯基膦和DEAD先于溶剂中搅拌，再将底物和亲核试剂依次溶剂加入。

注意事项