Claisen 酯缩合反应
中文: 克莱森酯缩合反应 重要程度: ⭐⭐⭐
简介
在强碱作用下，含有α-H的酯和另外一分子相同的酯缩合得到β-酮酯的反应被称为Claisen缩合反应。如果发生分子内的酯缩合反应关环，则被称为Dieckmann缩合反应。
两种不同的酯在此条件下缩合被称为交叉Claisen缩合反应。
交叉Claisen缩合可能会生成四种不同的缩合产物，因此做此反应时通常会选择一个无α-H的酯（如苯甲酸酯，甲酸酯或草酸酯）作为底物。控制好加料顺序，无α-H的酯只作为受体，这样就只生成一种产物。反应至少需要一个当量的碱(通常为醇钠，LDA或NaH)，当醇钠作为碱时，醇钠的醇最好和酯的醇相同，以减少发生酯交换反应。
机理
首先，碱脱去酯α-H得到酯烯醇盐，作为亲核试剂进行下一步反应；接着，烯醇盐进攻酯（或者酰氯，酸酐）的羰基，生成季碳四面体中间体；最后，离去一个烷氧基或卤素生β-酮酯。由于两个羰基之间的碳上有质子，其酸性很强，在此碱性条件下很容易脱质子生成一种共振稳定阴离子，此阴离子反应活性低于第一步的酯烯醇盐，因此不会进一步反应。
特点
此反应有三种变体：
一、酯的烯醇盐和醛酮反应可以制备β-羟基酯（类似羟醛缩合）；
二、醛酮的烯醇盐和酯反应可以生成 1,3-二酮；
三、酯的烯醇盐和酰氯反应生成β-酮酯。
这三种变体都被称为Claisen缩合反应。
注意事项
两个以上的alpha- H易缩合，而一个的需要强碱
相关案例
非标准克莱森缩合（酰氯充当了酯）
综合性和成：
Rainer Ludwig Claisen (1851-1930)生于德国科隆，他在有机化学史上可谓师出名门。在他独立进行研究之前曾经师从凯库勒，维勒，von Baeyer和Fischer 。
缩合反应关系总表：
| 分类 | 羟醛缩合 | 羟醛缩合 | 羟醛缩合 | 羟醛缩合 | 酰烃基化 | 酰烃基化 | 活性亚甲基 | 活性亚甲基 | 酯的缩合 | 酯的缩合 | 芳香醛参与 | 芳香醛参与 | 氰基参与 | 其他类烯醇缩合反应 | 其他类烯醇缩合反应 | 其他类烯醇缩合反应 | 其他类烯醇缩合反应 | 叶立德介导缩合 | 叶立德介导缩合 | 叶立德介导缩合 | 金属介导缩合 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 名称分类 | 自身缩合 | 交叉缩合 | 交叉缩合 | 定向缩合 | 烃基化反应 | 酰基化反应 | Knoevenagel反应 | Stobber反应 | Claisen反应 | Claisen反应 | Perkin反应 | Benzoin（安息香）缩合 | Stetter 反应 | Mannich反应 | Michael加成 | Darzens反应 | Morita-Bayliss-Hillman反应 | 磷叶立德 | 磷叶立德 | 硫叶立德 | Reformatsky反应 |
| 细节分类 | Aldol缩合 | Aldol缩合 | Claisen-Schmidt反应 | Mukaiyama Aldol 反应 | α-H的烷基化 | α-H的酰基化 | Knoevenagel 反应 | Stobbe 缩合 | Claisen 酯缩合反应 | Dieckmann 酯缩合反应 | Perkin 反应 | Benzoin 缩合 | Stetter 反应 | Mannich反应 | Michael加成 | Darzens 反应 | Morita-Bayliss-Hillman 反应 | Wittig 反应 | Horner–Wadsworth–Emmons 反应 | Corey-Chaykovsky 反应 | Reformatsky 反应 |
| 改进/衍生反应 | Robinson 关环反应 | Robinson 关环反应 | Robinson 关环反应 | Robinson 关环反应 | / | / | Doebner 反应 | / | / | / | Erlenmeyer-Plöchl 反应 | / | / | / | Robinson 关环反应 | / | Bayliss-Hillman反应（换成DABCO催化） | Horner–Wadsworth–Emmons 反应 | Masamune-Roushfy反应 | / | / |
| 底物 | 醛+醛/酮+酮 | 醛+醛/酮+酮 | 无α-H芳香醛 + α-H的脂肪醛/酮 | 指定 | 酯/酮/醛 + 卤代烃/苄卤/硫酸酯等 | 酯/酮/醛 + 酰氯/酸酐等 | 具有活性亚甲基 + 醛/酮 | 丁二酸酯 + 醛/酮 | 两分子酯 | 单分子酯 | 芳香醛 + 酸酐 | 芳香醛（无α-H） | 醛 + α,β-不饱和酮 | 酮/醛/硝基化合物/腈/末端炔烃/芳环化合物 + 胺 + 甲醛（或其他） | 酮/醛/硝基化合物/腈/酯类 + α,β-不饱和羰基 | 醛/酮 + α-卤代酸酯 | 醛/酮/亚胺 + α,β-不饱和醛/酮/酸/酯/腈/酰胺 | 醛/酮 + 磷叶立德试剂 | 醛/酮 + 霍纳尔试剂（膦酸酯） | 醛/酮/α,β-不饱和羰基化合物/环氧化物 + 硫叶立德试剂 | 醛/酮 + α-卤代酯 |
| 烯醇活化基团 | / | / | / | 预活化（硅基保护）/强碱（LDA） | 视情况（酯-COOR，其他需要强碱） | 视情况（酯-COOR，其他需要强碱） | -COOR, -CN, -NO2 | -COOR | -COOR | -COOR | /（酸酐提供） | / | /（氰基提供） | / | / | / | 含氮强碱 | / | / | / | -COOR |
| 反应条件 | 强碱/弱酸 | 强碱/弱酸 | 强碱/弱酸 | 强碱/弱酸 | 强碱（LDA/醇钠/氢氧化钠/氢化钠） | 强碱（LDA/醇钠/氢氧化钠/氢化钠） | 弱碱（胺类） | 强碱（醇钠/氢化钠/叔丁基钠/三苯基钠） | 强碱（醇钠/氢化钠/叔丁基钠/三苯基钠） | 强碱（醇钠/氢化钠/叔丁基钠/三苯基钠） | 对应的酸酯 | -CN | -CN | 弱酸 | 强碱（醇钠/氢氧化钠/氨基钠/氢化钠/叔丁基钠/季铵碱/哌啶） | 强碱（醇钠/氢氧化钠/氨基钠/氢化钠/叔丁基钠/季铵碱/哌啶） | 强碱（三级胺/三级膦） | 强碱（醇钠/氢氧化钠/氨基钠/氢化钠/叔丁基钠/季铵碱/哌啶） | 强碱（醇钠/氢氧化钠/氨基钠/氢化钠/叔丁基钠/季铵碱/哌啶） | 强碱（醇钠/氢氧化钠/氨基钠/氢化钠/叔丁基钠/季铵碱/哌啶） | 锌金属活化生成有机锌试剂 （R-Zn-X）以及弱碱 |
| 产物 | β-羟基羰基化合物 | β-羟基羰基化合物 | β-羟基羰基化合物 | β-羟基羰基化合物 | α-烃基化酯/酮/醛 | α,β-不饱和羰基化合物 | γ-酮酯 | β-酮酯 | 成环的β-酮酯 | α,β-不饱和羧酸 | 安息香及其衍生物 | 1,4-二羰基化合物 | β-氨基酮（Mannich碱） | 1,5-二羰基化合物（狭义） | α,β-环氧酸酯 | α,β,gamma-不饱和羰基醇取代物 | 烯烃 | α,β-不饱和酸酯 | 环氧化物 | β-羟基酯 | |
| 选择性 | 无 | 混乱 | 有高度选择性 | 有高度选择性 | 视情况 | 视情况 | 有高度选择性 | 视情况 | 视情况 | 视情况 | 有高度选择性 | 视情况 | 视情况 | 视情况 | 视情况（与羰基/双键均可加成） | 视情况 | 视情况 | 有高度选择性 | 有高度选择性 | 视情况 | 视情况 |
| 特点 | 醛或酮的α-H被碱夺取，生成烯醇负离子，进攻另一分子羰基化合物，最终生成β-羟基羰基化合物或α,β-不饱和羰基化合物 | 醛或酮的α-H被碱夺取，生成烯醇负离子，进攻另一分子羰基化合物，最终生成β-羟基羰基化合物或α,β-不饱和羰基化合物 | 醛或酮的α-H被碱夺取，生成烯醇负离子，进攻另一分子羰基化合物，最终生成β-羟基羰基化合物或α,β-不饱和羰基化合物 | 醛或酮的α-H被碱夺取，生成烯醇负离子，进攻另一分子羰基化合物，最终生成β-羟基羰基化合物或α,β-不饱和羰基化合物 | 酯/酮/醛的α-H在强碱作用下脱质子生成烯醇负离子。随后烯醇负离子进攻烃基化试剂，形成α-烃基化产物。 | 酯/酮/醛的α-H在强碱作用下脱质子生成烯醇负离子。随后烯醇负离子进攻酰氯或酸酐形成α-酰基化产物。 | 底物含有吸电子基团（EWG）（如-COOR、-CN、-NO₂），显著增强α-H酸性，使反应在弱碱条件下即可进行。 | 底物含有吸电子基团（EWG）（如-COOR、-CN、-NO₂），显著增强α-H酸性，使反应在弱碱条件下即可进行。 | 酯的α-H酸性较弱，需强碱催化形成烯醇负离子，发生分子间或分子内缩合。 | 酯的α-H酸性较弱，需强碱催化形成烯醇负离子，发生分子间或分子内缩合。 | 芳香醛的α-H因共轭效应酸性较弱，需特殊活化方式。（安息香缩合反应通过极性翻转实现） | 芳香醛的α-H因共轭效应酸性较弱，需特殊活化方式。（安息香缩合反应通过极性翻转实现） | 与此反应构成竞争的是1,2-加成的安息香缩合反应。但安息香缩合反应是可逆的，而Stetter反应的产物又更稳定，因此主要产物是1,4-加成产物。 | α-H被胺活化形成亚胺中间体，再与甲醛缩合。 | 烯醇负离子对α,β-不饱和羰基化合物的共轭加成。 | 烯醇负离子对卤代酸酯的亲核取代，形成环氧环。 | 在亲核性碱催化下，共轭羰基化合物（α,β-不饱和酯/酰胺/腈/酮）的α-位和碳亲电试剂（醛，活化酮，醛亚胺Michael加成受体）形成C-C键 | 由三苯基膦卤代烃在强碱作用下生成磷叶立德，其碳负离子进攻羰基碳，形成氧磷杂四元环（偶及中间体）。随后磷酸基团离去，生成烯烃或α,β-不饱和酸酯 | 由三苯基膦卤代烃在强碱作用下生成磷叶立德，其碳负离子进攻羰基碳，形成氧磷杂四元环（偶及中间体）。随后磷酸基团离去，生成烯烃或α,β-不饱和酸酯 | 硫叶立德的碳负离子进攻羰基碳，形成硫氧杂四元环。随后硫醚离去，生成环氧化物或环丙烷。 | 锌还原α-卤代酯生成有机锌试剂，后对羰基进行亲核加成。形成β-羟基酯锌盐，水解后生成β-羟基酯 |
| 进一步反应 | 脱水 | 脱水 | 脱水 | 脱水 | 可能伴有酮式消去 | 可能伴有酮式消去 | / | / | / | / | / | / | / | / | / | 水解 | / | / | / | / | 脱水 |
| 进一步产物 | α,β-不饱和醛/酮 | α,β-不饱和醛/酮 | α,β-不饱和醛/酮 | α,β-不饱和醛/酮 | 产物视情况 | 产物视情况 | / | / | / | / | / | / | / | / | / | γ-酮酸或醛 | / | / | / | / | α,β-不饱和酸酯 |